一、历史概要

1. 超声成像

1915年一战期间，法国物理学家朗之万(P. Langvein)在俄国电气工程师C. Chilowsky的协助下，将真空管和压电换能器相结合在塞纳河畔开始了超声电子检测的早期探索，1920年获得了超声水下检测的专利授权(Lewiner, 1991)。这一工作得到了朗之万好友爱因斯坦(因光电效应获1921年诺贝尔物理学奖)的大力推荐，一经发表即在西方学界与业界产生巨大反响，这标志着超声探测开启了电子化的里程。

经过一百年的发展，作为一种安全无辐射、便携与成本低廉的影像设备，超声已成为医学诊疗中不可或缺的重要手段。超声在脑检测中的探索可追溯至上个世纪40年代。1942年,澳大利亚的Dussik K.T.等尝试了将超声用于诊断体内疾患的可能(Dussik, 1942),并且于1949年发表了将脉冲超声波用于诊断脑部疾患的论文(Dussik, 1949; 王威琪 et al., 1993)。1950年，Ballatine等(Ballantine Jr et al., 1950)在Science上报导了将超声用于颅内肿瘤探测的实验观察。1951年，French等(French et al., 1951)介绍了脑瘤术中去骨瓣后，在脑硬膜外可用反射式超声波检测仪分辨肿瘤与正常组织。1958年，Donald Ian等(Donald et al., 1958)在Lancet报道了初具原型的医学超声成像系统，并获得了胎儿、子宫、肿瘤、肝脏的大腿包括腿骨等的灰阶超声图像(俗称B超，B源自单词Brightness，亦称黑白超声)。至此，超声诊断的潜力得到了医学界的广泛关注与认可。1964年，上海第一医学院超声波室，潘永辉等(潘永辉 et al., 1964)在《复旦学报》报告了硬膜外脑超声观察的探索，包含了40例脑瘤术中探测情况。

2. 超声血流成像

1965年，仙童公司首席执行官、英特尔后来的联合创始人戈登·摩尔G. Moore预测，单位空间上集成电路中的晶体管数量将每隔一年翻一番（摩尔定律）。受益于芯片技术突飞猛进，超声成像设备也在此后的二十年间蓬勃发展，包括GE、Philips、Siemens、Toshiba、Aloka、Hitachi、等业界熟知的公司迎来了重要发展机遇，并迅速奠定了医学超声翘楚地位。回顾这一时期超声成像的历史，不得不提及日本学者里村茂夫(Satomura, 1959)，他发现血管中所富含的红细胞运动，会使得超声回波频率发生变化，据此将经典的多普勒(Doppler)原理引入超声血流检测，指出超声频率偏移量可定量评价血流速度，该项研究是超声血流测量的开端。1985年，Aloka公司推出了全球首款商业化的彩色Doppler系统，率先实现了血流方向和速度的实时监测，从而可用于包括心脏射血和包括颈静脉和动脉等大血管中血流的动态成像。

3. 超快超声成像

上世纪80年代的主流超声系统均基于聚焦声束扫查的实现方式，即每次声束聚焦实现一列图像扫查，一幅常规超声图像需要几十上百次声束聚焦，成像帧率通常在数百帧。1997年，Lu等(Lu, 1997)借鉴了地震波检测技术，发展了基于非聚焦的平面波发射成像方法，又被称为高帧率平面波超声成像。该方法无需聚焦扫查，每次发射均可获得一帧图像；因而数百倍地提了成像帧率和信噪比，又被业内称为超快(高帧率)超声成像。然而，帧率提升伴之而来的则是数百倍的算力需要与存储需求，这也给超声硬件发展指明了新的方向。

在过去的二十年间，“超快超声”技术与经典的成像方法相结合，又不断取得了新的突破，启发出诸多前所未有的引领性成果。2010年前后，最具代表性的当是超快剪切波弹性超声成像，它利用超快超声实现组织中剪切声波速度分布场的测量，即组织弹性成像。近年来，超快超声已由传统二维成像发展至实时三维成像(Provost et al., 2014)；依托GPU并行运算更可以实现实时超快超声成像(Lok et al., 2020)，相关突破极大地推动了超快超声成像的新发展。2014年，Tanter教授(Tanter and Fink, 2014)对超快超声技术的前沿进展做了综述性报告，概述了该技术在包括组织弹性、血流成像等方面的最新成果与发展前景。以下将重点介绍近年超快超声脑血流与功能成像方面的进展与突破。

二、超声脑功能成像

1. 超声脑血流成像与功能成像

传统超声多普勒脑血流检查操作简单，无创，能够对颅内动脉血流速度、频谱形态、搏动指数的变化实时监测，但通常只限于大尺寸动脉血管，成像质量较低。超快超声与超声多普勒成像相结合，可呈现瞬时脑部血流状况。2011年，法国Langevin实验室Macé等(Macé et al., 2011)率先提出采用1000 Hz帧率的超快超声所采集脑部图像，既包含有静态脑组织图像又可采集脑血流成份；经由低通滤波滤除静态脑组织分量，可以获得图像小信号分量；对该小信号的时间累积，即可实现血流血管网络图像。经由神经血管耦合(Neurovascular Coupling)机制，通过对脑血流瞬态变量（Cerebral Blood Volume）的动态监测，该技术可反应在各类刺激下的大脑皮层与丘脑的功能活动监测，揭示了超声脑功能成像的巨大应用潜力。Demene等(Demene et al., 2015)提出了一种基于SVD分解法实现脑组织回波信号与血流小信号的分离算法，从而可显著提升脑血流与功能超声成像信噪比。比利时Montaldo和Macé研究团队(Brunner et al., 2021)报道了小鼠全脑功能成像实验系统。

夏等(Xia et al., 2019)将超快超声多普勒成像技术应用于开颅大鼠的脑部胶质瘤组织的血管成像，结果表明超快超声技术有望用于术中脑肿瘤组织的鉴别与诊断。隋等(Sui et al., 2022)提出了高分辨率的血流提取与功能成像方法，实现了在拨须刺激下左右侧躯体感觉脑功能区的精准成像(时间分辨率<10 ms)。

图1. 超快超声脑血流成像基本原理。用1 kHz以上成像帧率采集B超图像，经过滤波操作，分离静态组织信号，并获得血流图像（超快超声功率多普勒成像），分析血流信号频谱成份，获得血流方向图像（超快超声彩色多普勒成像）。得益于超高成像帧率和先进的杂波滤除算法，超快超声对微血流成像的灵敏度提升了50倍以上，使得在体实现流速可低至1 mm/s，且可对直径百微米的小血管成像(Sui et al., 2022)。

2. 超分辨率超声定位显微成像

2006年，基于荧光信标和高速相机发展的荧光激活定位显微(PALM)被成功提出，该技术首次突破了光学衍射极限，并获得了超分辨率显微成像结果(Betzig et al., 2006)。相关成果一经发表即得到了广泛关注，E. Betzig, S. Hell和W. E. Moerner三位科学家分享了2014年诺贝尔化学奖。受此启发，2011年法国Langevin实验室Couture等(Couture et al., 2011)率先提出了超声版本的PALM技术，现被称为超声定位显微成像(Ultrasound Localization Microscopy, ULM)；该方法用超声微泡代替荧光信标，用超快超声代替高速相机，通过检测微血管内“游走”的超声微泡，基于微泡点扩散函数拟合获得微泡中心点坐标定位，从而数十倍地提升显微成像精度；累积数以万计的超声微泡运动轨迹，即可获得微血管系统的超分辨率图像(Couture et al., 2018; 钟传钰 and 郑元义, 2021)。2015年，法国Langevin实验室率先获得了分辨率小于20 μm的精细深脑小血管网络血流动力学成像结果(Errico et al., 2015)。同年，帝国理工生物工程系的Tang研究团队报道了小鼠耳部的超分辨率血流速度成像结果(Christensen-Jeffries et al., 2015)。法国索邦大学Chavignon等(Chavignon et al., 2022)采用32*32二维超声面阵，率先实现了三维超分辨大鼠脑微血管成像。

复旦大学医学超声成像实验室在超分辨率超声成像方面开展了一些工作。许等(Xu et al., 2021)基于高效的微泡信号分离算法，实现了大鼠脑血管超分辨率超声定位显微的成像，结果表明成像分辨率达到10 μm。刘等(Liu et al., 2020)提出了一种基于子相素点的卷积神经网络，从而有望实现快速高效高鲁棒性的超分辨率成像。郁等(郁钧瑾 et al., 2022)基于超分辨率定位显微获得了清晰的大鼠脊髓微血管图像，受呼吸运动影响成像分辨率约为15 μm。

图1. 复旦大学医学超声成像实验室研制的超快超分辨率超声脑功能成像仪器,【示例1】基于超快超声Doppler的三维脑血管成像(空间分辨率约100 μm)，【示例2】基于超声定位显微的大鼠脑微血管成像(空间分辨率<20 μm)，【示例3】基于功能超声成像技术的“拨须”刺激下大鼠功能成像，图中可见躯体感觉皮层脑区的兴奋与动态变化。