NeuroImage︱超声观察可卡因作用下的大脑？fUS揭示可卡因对脑神经血管系统影响

       可卡因是最常被滥用且具有强烈成瘾性的药物之一，然而，其作用机制尚未完全阐明，建立高时空分辨率的神经活动与血流动力学联合监测技术，解析可卡因诱导的全脑神经血管响应模式，对揭示其作用机制具有重要科学意义。

       近日，复旦大学生物医学工程系智慧医疗超声实验室他得安教授、许凯亮研究员团队（招聘︱复旦智慧医疗超声实验室博士后）、复旦大学脑科学转化研究院舒友生教授、复旦大学脑科学研究院乐秋旻副教授及上海波达医疗科技有限公司联合在《NeuroImage》杂志上发表题为“Functional Ultrasound Imaging of Cocaine Induced Brain-Wide Neurovascular Response”的研究成果。研究使用超声功能成像（Functional Ultrasound，fUS），联合EEG测量，揭示了急性可卡因给药后脑神经和血流动力学反应的脑区特异性差异。

4、可卡因在单个功能区内部同时存在被激活和抑制的神经元亚群。综合实验发现，研究者提出了一种解释可卡因对大脑作用机制的两阶段假说。

       研究中利用上海波达自主研制的fUS成像系统（PodaMed-fUS, www.podamed.com），量化了给药后整个大脑平面的脑血流量（Cerebral Blood Volume，CBV）动态变化特征，如图1所示，研究共选中了包括视觉皮层（VisCtx）和VTA在内的8个感兴趣区。实验同时记录了VisCtx和VTA脑区的的局部场电位（Local Field Potential，LFP）信号，以及利用心电监测同步记录了大鼠在整个实验周期内的心率变化。

       研究发现，可卡因摄入后，大脑皮层和VTA脑区产生显著且相反的血流量和神经活动响应。如图2所示，可卡因摄入后，皮层血流量立即上升，在10秒左右达到峰值后开始逐步下降；而VTA脑区血流量在可卡因摄入后立即上升，在10秒左右达到负峰值后开始缓慢升高。如图3所示，可卡因摄入后，皮层神经电信号的的低频Delta波减弱，较高频段的神经电信号显著增强；而VTA脑区的低频Delta波增强，较高频段的神经电信号显著减弱。

图2 可卡因给药后的脑血流动力学响应

       研究发现可卡因摄入后大脑皮层的血流动力学反应早于神经活动。图3e对比了皮层血流量（红线）和神经活动（蓝线）的响应曲线，发现可卡因注射后约10秒时间段内，神经活动尚无明显变化，而血流量却有明显增强。这一“耦合延时”的现象给传统的“神经血管耦合”机制研究提供了新的视角，凸显了fUS功能超声成像科学工具对神经活动和血流动力学的复杂作用机制的重要意义。

图3 可卡因诱发的大脑皮层和VTA脑区的神经电信号响应

       如图4所示，通过分析可卡因注射后引起的不同脑区间血流动力学变化的皮尔逊相关矩阵，研究者发现可卡因显著增强了大脑皮层内部的正相关性以及皮层与VTA脑区之间的负相关性。

图4 可卡因引起的脑区间血流动力学相关性

       得益于fUS的高时空分辨率（本研究中，可同时保证10 ms时间分辨率和100 微米空间分辨率），研究者统计了每个感兴趣区域内所有像素对应的血流动力学变化，如图5所示，发现在可卡因摄入后，单个功能区内部同时存在被激活和抑制的亚区。具体地，脑皮层中约70%区域表现为激活，约20%区域表现为抑制。与之对比，VTA脑区约30%区域表现为激活，约60%区域表现为抑制。

       综合fUS和EEG结果，研究提出了一种可卡因对大脑作用机制的两阶段假说。

       对于大脑皮层，在第一阶段（约10秒内），可卡因尚未通过血脑屏障，其通过刺激外周交感神经系统从而迅速增加心率和血压，因此皮层神经活动无明显变化而血流量显著增强；在第二阶段（约10秒后），可卡因通过血脑屏障后，其引起的血管收缩作用超过了交感神经刺激作用，导致皮层血流量开始减少。

对于VTA脑区，在第一阶段，可卡因阻断多巴胺转运蛋白，导致多巴胺在突触间隙中积聚。这种积聚会抑制VTA脑区内的多巴胺能神经元活动，根据神经血管耦合，这导致VTA脑区的血流量同步下降；在第二阶段，积聚的多巴胺会激活参与感知和奖励的下游神经区域，包括大脑皮层，从而引起大脑皮层神经元活动增强。为了维持神经系统兴奋，VTA中的多巴胺能神经元会重新激活，导致VTA区域血流量显著增加，并通常会超过基线水平。

附件视频：注射生理盐水和可卡因的对比（脑血流CBV变化对比视频）

文章结论与讨论

      该研究联合fUS和EEG技术监测了可卡因引起的脑血流和神经活动的动态响应，提出了一种解释可卡因对大脑作用机制的两阶段假说，协调了可卡因诱发的不同空间脑区在不同时间阶段的神经血管动态响应，增强了对可卡因的复杂神经血管作用机制的理解。此外，该研究为后续基于fUS技术解析药物作用机制奠定了基础，拓展了超声影像技术在神经科学和药理学研究中的应用。

原文链接：doi.org/10.1016/j.neuroimage.2025.121085

       复旦大学生物医学工程系闫少渊博士为该论文第一作者，许凯亮研究员和他得安教授为该论文共同通讯作者。研究得到科技部重点研发计划（经颅超快超分辨脑微血管与脑功能超声成像技术研究及样机研制）、国家自然科学基金及上海市国际科技合作项目的资助。

逻辑神经科学：NeuroImage︱超声也能看可卡因作用下的大脑？复旦大学团队利用超声功能成像揭示可卡因对全脑神经血管系统的作用机制